电影主角自有“抗体携带者血清”护体，但只有科学家才能解释它到底是啥

疫情来袭，相信各位读者都了解到人体免疫力的重要性，也由此了解“新型冠状病毒”有多狡猾。实际上，人体免疫系统工作原理的被发现，也并非一蹴而就。

这些你从各大平台上所得到的结论，免疫系统如何作业——病毒如何攻击、人体免疫如何抵抗，为何病毒会引诱免疫系统攻击健康的细胞？为什么我们会发热、咳嗽？其实，这些清晰的说明，都**了众多科学家、诺奖得主的智慧和奉献！

抵御未知病毒所导致的传染病，我们只需要成功注射抗体携带者的血清，电影的最后主角们总会找到解决办法。但实际上，这种人类自带的自我防御的艺术为现代科学家们认识与进一步探索，也仅仅只有两百年左右的时间，真实并非总有幸运，还有更多的未知等待被看见。

微生物学在巴斯德、科赫及其他科学家奠定的基础上产生了大量的分支科学。（戳：武汉疫情实为新型冠状病毒惹祸！人类与“病毒”其实还没那么熟 了解更多）医生和科学家们兴致勃勃地研究疾病的病原体以及其中一些病原体所产生的毒素，从而找到预防及治疗这些流行性疾病的方法。

随着对感染性疾病本质的认识越来越清楚，根据一些新的理论，我们甚至可以从一些古老的学说中探寻机体神奇的自愈能力。由于微生物无处不在，很显然人体内有强有力的抵抗微生物入侵的机制。天花、炭疽、狂犬病等疫苗的成功应用为免疫学这一新兴学科的建立提供了帮助。

拉丁词“ Immunity”(免疫)最初指的是法律意义上的“ exemption”(豁免)。显而易见，这个概念在医学和法律上都适用。即使是最致命的流行病也不是所有的人都会罹患。有学识的医生和外行人都知道，很多情况下，感染某种疾病后幸存的人再遭遇类似的流行病就不会被传染。疾病病菌说让科学家们证明了，感染性疾病的毒力可因很多因素而改变，包括暴露的方式和时间病菌进入机体的途径以及机体的生理状态等。而且众所周知，保护性疫苗就是利用了机体的自我防御机制。

到19世纪末，研究免疫的科学家们所关心的最根本问题是：免疫力取决于体液因素还是细胞因素？体液理论认为免疫依赖于诱导的某些因子，即现在所认识的血液、体液循环中的抗体。体液理论的支持者用白喉和破伤风的例子证明了血清疗法可以诱导产生免疫。

以禽流感爆发为背景的韩国影片《流感》，女主角将抗体携带者的血清注射给染病的女儿，其后女儿痊愈。

而俄国动物学家梅契尼可夫则认为，血清因子同作为体内防御微生物入侵的战土—巨噬细胞相比，其作用就微不足道了。贝林和北里柴三郎通过一种血清治疗的方法对白喉及破伤风诱导出主动和被动免疫。他们的工作给医生们带来了巨大的希望，血清治疗很可能成为征服所有传染性疾病的一种普遍有效的手段。

像许多贫穷但是奋发图强的学生一样，贝林用为普鲁士军队的10年服役换取了柏林陆军医学院的医学学位。贝林和罗伯特·科赫在传染病研究所共事之后，在哈雷及马尔堡大学获得了教授职位。1914年，贝林采取了一种适合工业化大生产的血清制作方法，从而创办了Behringwerke来生产血清及疫苗。在很多方面，他的职业成为了那个时代的一个典范。那个时代的特征就是，比起追求科学知识来，人们更热衷于追求利益、荣耀和专利。贝林当军医时发现了临床医学存在的很多缺陷和不足。于是他便开始对利用“自身消毒剂”来消灭病原体产生了兴趣。

在19世纪90年代，鲁克斯和耶尔森发现，虽然白喉杆菌一般只寄居在咽喉部，但毒素却被释放到血液中，从而破坏远处的组织。日本医生北里柴三郎与科赫合作，分离出破伤风杆菌并证明它也能产生一种特殊的毒素。更进一步的研究表明，白喉毒素及破伤风毒素一旦被注人机体，就会引起疾病的相关症状。认识到这些研究的重要性之后，贝林和北里柴三郎又发现，在经过一系列的毒素注射之后，动物血液中会出现一种中和细菌毒素的化学物质——抗毒素。

诱导实验动物产生的抗毒素可以用来免疫其他动物，还能治疗白喉患者。受这些早期实验结果的鼓舞，贝林预言他的这项技术不久就能根治白喉。虽然马和羊可以大量提供抗毒素，但是贝林的抗毒素制备方法尚不稳定和完善，还不能用于商业生产及常规应用。贝林害怕法国科学家可能会在血清学治疗上有更大的突破,不得已向艾尔利希求助。艾尔利希曾经用特殊的植物毒素制定出系统的免疫方法。用艾尔利希的定量方法可以产生出高活性、标准化的血清，从而使血清学治疗成为可能。

埃米尔·阿道夫·冯·贝林，德国医学家，他因研究了白喉的血清疗法而获得1901年首届诺贝尔生理学或医学奖。（下图来自Behringwerke公司网站，侵删）

贝林因在血清治疗上做出的巨大贡献于1901年获得了首届诺贝尔生理学医学奖。委员会称赞他创造了“对抗疾病及死亡的胜利武器”。贝林在诺贝尔奖颁奖典礼上的发言“治疗学及医学中的血清疗法”中，对细胞与体液病理学之间的争论史提出了特别的观点。他认为从严格意义上来说，抗毒素疗法是一种体液疗法。他预言血清治疗将对感染性疾病取得完全胜利。确实，到20世纪末，至少在一些富有的工业化国家中，大范围的免疫活动几乎根除了白喉的威胁。

在此之前，没有任何一种细菌引起的传染病用预防性免疫疗法得到过成功的治疗。然而，血清治疗并不能对付所有的感染性疾病。当人们得知非洲的传统医疗者告诉欧洲探险家他们一般用含有蛇头及蚂蚁的药来治疗蛇毒之后，人们开始对毒素科学研究的创意提出了质疑。人们在确定蚂蚁含有甲醛这一事实后才恍然大悟，早在1928年，拉蒙报道蚁醛可以中和毒素及毒液之前，传统医生就已经预言了这一结论。

就在贝林信心十足地宣称了血清疗法的光辉前景后不久，对这一疗法的欣喜就被沉重的挫折所替代，一段被称为“免疫学黑暗时代”的年代到来了。直到20世纪末，基因工程师们一直在探索各种细菌毒素的“天然设计”特性，以期制造出能把毒素和特异抗体联系起来的杂交分子。这些新颖的免疫毒素被称为“毒箭”或者“智能炸弹”，至少在理论上，它们比化学治疗奠基人艾尔利希在实验室里首次合成的“神奇的子弹”威力更大。

一些史学家争论说，俄国的生物学家梅契尼可夫才应被认为是现代免疫学之父。因为他对机体动员主动免疫使自身免受感染的性质提出了新的质疑。之前对免疫的研究关注于传染源的自身性质及其发展，而忽略了宿主主动防御机制的问题。梅契尼可夫由于发现了吞噬细胞和吞噬作用过程而为人们所铭记。

埃黎耶·埃黎赫·梅契尼可夫，出生于乌克兰，俄国微生物学家与免疫学家，免疫系统研究的先驱者之一。

吞噬细胞(phagocyte又称噬菌细胞，来自于希腊语的“ phagos”(吃)和“cyte”(细胞)。梅契尼可夫多年来都提倡一种被认为是古怪的和徒劳的免疫学研究之路，受达尔文进化论和巴斯德以及科赫疾病病菌说的影响，梅契尼可夫通过致力于消化、比较胚胎学以及进化论的研究，提出“宿主主动免疫”的概念。吞噬细胞在原始有机体中起着营养、消化的作用；而在有专门的消化器官的高等动物体整个生命周期中则扮演着新的主动的角色。吞噬细胞在胚胎期起消化作用，之后则保护机体免受感染。

梅契尼可夫虽然不是第一个在白细胞观察到细菌的人，但毫无疑问是第一个预见细菌胞内消化与机体防御机制之间存在联系的人。还有观察者认为白细胞携带并转运病原体是偶然现象。科赫曾在白细胞内观察到炭疽杆菌，却认为这是细菌为了在白细胞中繁殖才侵入的。与之相反，梅契尼可夫认为是白细胞故意吞噬这些外来入侵者以及受损的、即将死亡的、恶性的细胞来保护机体。与当时流行的观点不同，梅契尼可夫认为炎症是一种主动防御现象，而不是对有害刺激的被动反应。红、肿、热痛是炎症反应的特征现象，是有益的保护性的生理作用，但并不完善。

梅契尼可夫不善于回应对他的批评和学术限制，跟导师和同事们也常闹得不可开交。梅契尼可夫的性格时而十分狂热，时而十分沮丧，这一捉摸不定的性格导致他数次***未遂，也导致了与他的批评者激烈而旷日持久的争论。在次抑郁症发作时，他决定用他的死亡为科学做点贡献，于是将能引起回归热的螺旋体注入自己体内。具有讽刺意义的是，这种做法竟让他重获活力和乐观。在这段艰难的日子里，他做出了一个重大发现，就是关于白细胞的防御作用。他得出结论说，吞噬作用可能是普遍存在的一种生理防御机制，在这种机制中，吞噬细胞充当具有“自然修复能力的承担者”。

虽然微耳和支持梅契尼可夫的理论，许多医生仍然对他的学说满腹疑虑。反对者认为，这些脓细胞常见于伤口和术后病人，它们是播撒感染种子的危险叛徒，而不是为机体抵御外敌的英勇战士，联想到血清治疗学说带来的乐观前景，梅契尼可夫具有创新意义的细胞免疫学说完全被贝林的体液免疫学说击败也就不足为奇了。

梅契尼可夫长期患病并患有抑郁，却仍然坚信科学最终会使人类更健康，可以使年轻人免受传染性疾病的侵袭，也可以使中老年人免受退行性疾病的困扰。梅契尼可夫在他的著作和演讲中阐明了一种有利于健康和长寿的方法，他称之为“ orthobiosis”(正常生活)。他还提出了一个名词——“ gerontology”(老年医学)，用来指代一个研究和控制衰老的新学科。在比较了不同动物的寿命之后，他得出结论说长寿是由消化器官决定的，尤其是大肠中的微生物能产生有害的发酵和****。梅契尼可夫认为衰老的每个征象，从白发到皱纹到肌力和记忆力的减退，都是由于友善的吞噬细胞转变成了慢性退行性物质。寄居在大肠内的产毒细菌破坏巨噬细胞后，这些细胞就变成衰老物质。梅契尼可夫受到衰老过程可能被逆转这一说法的触动提议用卫生的饮食对这一“无用的器官”进行消毒，以压制这个背叛了的并且无用的器官中细菌群所造成的毒性效应。不幸的是，已有证据表明洗肠和灌肠比产毒肠道微生物群对肠道的危害更大。梅契尼可夫推荐饮用大量的新鲜酸奶以使其在消化系统中产生有益的发酵作用。另外还有证据印证了梅契尼可夫的观点，即免疫系统可能不是有百利而无一害的。

除了不能保护机体抵御某些病原菌外，免疫系统还可能对某些抗原产生危及生命的超敏反应。过敏反应(非保护反应)的现象是在1902年由里歇和珀特发现的。里歇于1913年荣获诺贝尔奖，他证明了过敏反应最严重的形式过敏性休克可以使机体在暴露于抗原的数分钟内死亡。

夏尔·罗贝尔·里歇，父为著名外科医师，巴黎大学外科学教授。1876年毕业于巴黎大学医学系，1877年获医学博士学位，1878年获理学博士学位。毕业后在巴黎大学医学院任教，1887年任巴黎大学生理学教授。他一生在该系的生理实验室工作，研究领域涉及生理学、生理化学、细菌学、实验病理学、医学统计学、心理学。又是诗人、小说家和戏剧家。

1908年，梅契尼可夫和艾尔利希由于他们在免疫学上的杰出工作而获得了诺贝尔生理学医学奖。这个荣誉是免疫学史上的一个里程碑，但是这两个获奖者对机体免疫防御特性及科学家如何提高机体免疫力持有截然不同的看法。梅契尼可夫反对免疫既包括体液因素又包括巨噬细胞的观点，但是他并没有探索另一种可能性。即他们的研究成果可能代表了一种新的完整的免疫学理论互补的方面。

艾尔利希在他的诺贝尔演讲中认同细胞理论对19世纪生物学发展起了关键作用，认为要在治疗学和生命科学领域取得更大进步则需要把注意力放在细胞生命过程的化学本质上。艾尔利希在他的博士论文《对组织学染色理论和实践的贡献》中涉及了艾尔利希细菌指导原则，即某些特定的化学物质能和特定的组织细胞、亚细胞成分或微生物发生相互作用。艾尔利希早在学生时代就对苯胺染料进行了系统的研究，这些研究使他发现了不同种类的白细胞。他还按照主要的细胞类型对白血病进行了分类。

保罗·埃尔利希是一位德国科学家，曾经获得1908年的诺贝尔生理学或医学奖。较为著名的研究包括血液学、免疫学与化学治疗。保罗·埃尔利希预测了自体免疫的存在，并称之为“恐怖的自体毒性”。

同巴斯德一样，艾尔利希在免疫学、毒理学、药理学及治疗学研究中遇到实际困难时并没有失去对理论研究的兴趣。实际上，艾尔利希认为化学工业的发展和组织学的进步有直接的联系。在此基础上就能够深入理解机体的天然免疫防御，开发出增强免疫力的方法，建立实验性药理学，用来设计“神奇的子弹”，也就是能与病原体相互作用而不会伤害正常细胞的化合物。

除了研制出治疗梅毒的药物洒尔弗散，即“606”，艾尔利希的成就还包括：阐明了主动免疫和被动免疫之间的差异，识别了主动免疫的潜伏期，以及形成了对抗体产生的抗原抗体识别的独创性理论模型。正是由于他的的巨大贡献，贝林发明的白喉和破伤风血清疗法才得到理想地生产和应用，因此他被任命为血清学和血清试验研究所(后来的实验治疗皇家学院)所长和乔治斯派尔化疗研究所所长。艾尔利希仅有一个很小的实验室和一笔十分微薄的预算款项，但是他和他的同事却完成了数量惊人的工作。他常说哪怕给他一个仓库，只要有一个水龙头、一盏灯、一些吸水纸，他也能坚持工作。其实还应该把雪茄和矿泉水加到所需品的清单上，因为他非常依赖这两样东西。他的思维过程总是依赖于吸烟，因而他都随身多带一包雪茄烟。他每天给他实验室的工作人员一系列“苦差事”，他在各种颜色的索引卡片上写下一整天实验的指示。如果哪一位助手敢忽视卡片上的指示，他就会大发雷霆。

为了解释抗体的生成和特异性，艾尔利希提出了著名的“侧链”免疫理论，人们普遍认为这是第一个关于抗体形成的理论，它从化学的角度解释了抗原抗体反应的特异性。该理论认为，生成抗体的细胞嵌有侧链，也就是能结合抗原的分子基团，比如白喉或破伤风毒素。当特异的抗原进入机体后，它就会同特异的侧链发生反应。在反应中，抗体生成细胞则会尽最大可能生成合适的侧链。多余的侧链从细胞表面释放到体液中，与抗原结合并中和抗原。抗原和抗体之间的特异关系就如同一把钥匙配一把锁，是随机配对的结果，而并非是刻意设计的。艾尔利希证明了人体对入侵的毒物如蓖麻毒素病原体和细菌毒素等会产生抗体。他预言有机体必然有某些方法可以免于免疫反应对自身组织的攻击。

1906年，当人们还热衷于血清疗法的时候，艾尔利希就创造了免疫疗法这个新术语。但是随着这种方法的局限性越来越明显，他又将注意力转移到了化疗上。然而免疫疗法取决于抗体，抗体是天然产生的“神奇的子弹”；而化疗则是一种人工的尝试，模仿自然界那些“神奇的子弹”制造出一些药物。如果机体不能对每一种病原体都产生有效的抗体，那么生物医学的研究目标就必定是设计并合成化疗制剂来补充和维持天然防御机制。对化疗制剂的研究始于对氨基苯胂酸钠这种药物的研究。这是一种能杀死锥虫和螺旋体的砷化合物。锥虫可以导致非洲昏睡病、冈比亚热、非洲锥虫病；而螺旋体能导致鸡螺旋体病、回归热和梅毒。遗憾的是，这种药物虽然在实验中证明有效，患者使用后却会导致神经损伤和失明等不良后果。在合成并测试了数百种对氨基苯胂酸钠的衍生物后，艾尔利希和羽田佐八城发明了治疗梅毒的药物“洒尔弗散”，即“606”。尽管这种药本身具有剧毒，但是在二战后青霉素得到应用之前，“洒尔弗散”和汞、铋合用仍然是治疗梅毒唯一有效的方法。

创造“神奇的子弹”的尝试大多没有成功，直到20世纪30年代，多马克发现了一种称为百浪多息的含硫红色染料，它能防止小白鼠受链球菌的感染。这些努力最终合成出一系列相关药物磺胺类药物。多马克是德国化学公司法宾实验病理学和细菌学研究部的部长，直到1935年，他才发表了他的研究结果。巴斯德研究所的研究人员不久后也在红色染料的磺胺部分发现了抗菌活性，最终用磺胺合成了大量的磺胺衍生物，即磺胺药物。由于没有足够的证据证明病人服用磺胺药物是否安全有效，因此化学家们试图找到新的“神奇的子弹”，他们认为成功的可能性就如同购买彩票中奖一般。虽然某些磺胺药物可以有效地治疗肺炎、猩红热、淋球菌感染，但是耐药菌株的出现几乎与新药一样快。这些“神奇的药物”在二战结束时就基本上不再应用了。多马克在1947年诺贝尔颁奖典礼上发言时提出，他认为耐药菌株的迅速出现可能是战争的压力和动乱引起的；如果继续滥用青霉素也会带来同样令人痛惜的后果。多马克于1939年获得了诺贝尔奖，但是当时的纳粹政府不允许他参加斯德哥尔摩的颁奖典礼。

多马克，德国生物化学家。于1921年获得医学学位。1939年，多马克获获诺贝尔医学和生物学奖。希特勒不允许德国人接受诺贝尔奖。在可能被盖世太保逮捕的威胁之下（多马克确实被监禁过一星期），多马克在11月份被迫拒绝接受。诺贝尔奖金的金钱部分只可为得奖人保留一年，一年后将充入诺贝尔基金；不过诺贝尔奖金中的奖章和对获奖者表示敬意的仪式则可为得奖人长期保留。1947年，随着希特勒的灭亡和纳粹主义被粉碎，多马克访问了斯德哥尔摩并接受了诺贝尔奖。第二次世界大战后他从事结核病和癌症的化学疗法的研究。

在发现“洒尔弗散”和磺胺药物之前，科学家们一直在研究抗生现象，就是在不同微生物之间谋求共存的一种现象。对这种现象的深入研究始于1928年，当时弗莱明发现了特异青霉菌能抑制某些细菌的生长。尽管弗莱明制备出了青霉素的粗提物，但是他不能将其纯化来进行临床试验。因此，直到弗洛里和钱恩分离出青霉素，并证明它确实是一种具有前所未有的抗菌活性的化学治疗药物时，青霉素才得以成为临床上的重要药物。但是将这种神奇的药物从实验室应用到临床之路充满荆棘和险阻，不只是科学技术上的障碍，更主要是因为大规模生产青霉素与二战中盟军的战果紧密相连。弗莱明、弗洛里和钱恩获得了1945年诺贝尔生理学医学奖，以表彰他们发现了青霉素及其在治疗各种感染性疾病中的巨大作用。

弗莱明、弗洛里、钱恩（从左至右）

受青霉素成功应用的启发，研究人员在全世界各个角落里寻找新的“神奇的菌落”。瓦克斯曼发现了链霉素、新霉素和其他几种抗菌效果太差或者毒性太大而不能应用于临床的抗生素。他用抗生素这个新术语来指由微生物产生的能抑制其他微生物生长的化合物。链霉素的价值尤其体现在对结核的有效治疗上。尽管人们仍乐观地认为还会继续出现更有效而且毒性更小的药物，但是抗生素的黄金时代似乎在20世纪中期就终结了。然而，在20世纪60年代之前，很多内科医生确信应用抗生素可以治愈细菌性疾病，应用疫苗可以预防病毒性疾病。但是这种乐观的想法随着多重耐药菌和新型疾病如艾滋病的出现受到怀疑。

（本文摘自《生命科学史》，上海人民出版社2018年4月出版，略有编辑，以原文为准，图片来源于网络，侵删）

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